DMC1A : preuve de concept de l’apport de la mini-agrine
La faisabilité d’une thérapie cellulaire couplée à de la thérapie génique apportant une mini-agrine démontrée dans un modèle de souris DMC1A.
Un déficit primaire en laminine α2
La dystrophie musculaire congénitale de type 1A (DMC1A) est due à des mutations du gèneLAMA2 qui code la laminine α2 (aussi appelée mérosine). Ces anomalies génétiques conduisent à l’absence de production de laminine α2.
La laminine α2 participe à un réseau de protéines situé à l’interface entre la membrane de la fibre musculaire et le tissu de soutien du muscle. Dans la DMC1A, ce réseau, fragilisé par l’absence de laminine α2, ne peut plus jouer son rôle de soutien mécanique des cellules musculaires.
Remplacer la laminine α2 par la mini-agrine
Des travaux antérieurs ont montré que la mini-agrine, qui joue également un rôle de lien entre la membrane de la fibre musculaire et le tissu de soutien du muscle, pouvait compenser la perte de laminine α2 dans la DMC1A : la surexpression de mini-agrine dans des souris modèles de DMC1A améliore l’atteinte dystrophique du muscle. Toutefois, les stratégies thérapeutiques utilisées montraient une efficacité limitée.
Coupler la thérapie cellulaire à la thérapie génique pour apporter la mini-agrine
Dans un article publié en septembre 2015, une collaboration internationale rapporte, pour la première fois, les effets de la thérapie cellulaire couplée à de la thérapie génique dans le but d’apporter le gène de la mini-agrine dans une souris modèle de DMC1A. Pour cela, des mésangioblastes -cellules souches des parois des vaisseaux sanguins capables de se différencier en cellules de muscle squelettique- ont été modifiés par thérapie génique pour qu’ils produisent de la mini-agrine. Puis, les mésangioblastes modifiés ont été injectés (thérapie cellulaire) dans les muscles des souris.
Les souris ainsi traitées, non seulement voient leurs fibres musculaires exprimer la mini-agrine, mais elles présentent aussi une moindre détérioration de leurs performances motrices.
Source
Mesoangioblast delivery of miniagrin ameliorates murine model of merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A.
Domi T, Porrello E, Velardo D, Capotondo A, Biffi A, Tonlorenzi R, Amadio S, Ambrosi A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Ruegg MA, Previtali SC.
Skelet Muscle. 2015 (Sept).