DM1 : implication du transporteur du glutamate GLT1

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est due à une anomalie du gène DMPK ; les ARN DMPK mutés qui en sont issus s’accumulent dans le noyau où ils forment des agrégats nucléaires. Ils entrainent notamment la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). Cette inactivation de MBNL1 provoque des anomalies de maturation d’autres gènes et donc des anomalies de fabrication d’autres protéines.
La DM1 est une maladie qui touche différents organes, y compris le cerveau. Cependant, l’atteinte cérébrale est encore mal comprise.

Une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, s’est intéressée aux mécanismes moléculaires impliqués dans le système nerveux central (SNC) d’une souris modèle de DM1 et dans des cellules nerveuses de patients atteints de DM1. Elle a mis en évidence une sous-expression du transporteur du glutamate GLT1 - un transporteur situé dans la membrane des cellules gliales - qui s’expliquerait par l’inactivation de MBNL1.

Les cellules gliales (comme les astrocytes) sont des cellules du système nerveux qui entourent et protègent les neurones. Elles interviennent notamment dans la régulation de la neurotransmission, c’est-à-dire de la communication entre deux neurones, qui se fait au niveau d’une synapse (zone de contact entre neurones) par l’intermédiaire d’une molécule chimique appelée neurotransmetteur, comme le glutamate.
Lors de la transmission synaptique entre deux neurones, le premier neurone (ou neurone pré-synaptique) libère dans l’espace entre les 2 neurones, la fente synaptique, du glutamate qui va aller se fixer sur le récepteur du glutamate présent à la membrane du deuxième neurone (ou neurone post-synaptique). Les cellules gliales re-capturent alors ce qui reste de glutamate présent dans la fente synaptique grâce au transporteur de glutamate glial GLT1.

Dans cette étude, les auteurs ont montré que dans la DM1, la sous-expression du transporteur du glutamate GLT1 entraine une augmentation dans la fente synaptique de la quantité de glutamate qui n’est plus re-capturé. Cet excès de glutamate est toxique pour les neurones. Chez la souris modèle de DM1, cela entraine une mauvaise coordination motrice.
Un traitement par ceftriaxone, un antibiotique qui active l’expression des transporteurs GLT1, supprime la neurotoxicité et restaure la coordination motrice des souris.

Source

Downregulation of the Glial GLT1 Glutamate Transporter and Purkinje Cell Dysfunction in a Mouse Model of Myotonic Dystrophy.
Sicot G, Servais L, Dinca DM, Leroy A, Prigogine C, Medja F, Braz SO, Huguet-Lachon A, Chhuon C, Nicole A, Gueriba N, Oliveira R, Dan B, Furling D, Swanson MS, Guerrera IC, Cheron G, Gourdon G, Gomes-Pereira M.
Cell Rep., 2017 (Juin).