DM1 : des oligonucléotides antisens optimisés prometteurs

Une piste thérapeutique à l’étude dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert) consiste à utiliser des oligonucléotides antisens pour éliminer les répétitions de triplets anormales présentes dans le gène DMPK et à l’origine de la maladie. Ces répétitions anormales retrouvées dans la DM1 se retrouvent aussi recopiées dans l'ARN messager DMPK. Les molécules d’ARN messager anormales qui en sont issues, s’accumulent dans le noyau et forment des agrégats nucléaires séquestrant notamment la protéine MBNL1.
Un premier essai clinique américain avait été mené dans ce sens avec des oligonucléotides antisens chez 48 adultes atteints de maladie de Steinert mais il s’était soldé par un échec, les oligonucléotides utilisés n’ayant pas été assez performants pour pénétrer dans les cellules musculaires. En effet, contrairement à la myopathie de Duchenne où les membranes des fibres musculaires sont fragilisées, dans la DM1, elles ne le sont pas et constituent ainsi un obstacle à l’entrée des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires.

Une équipe de l’Institut de Myologie (Paris), en collaboration avec des chercheurs anglais et québécois, a cherché à améliorer la pénétration des oligonucléotides antisens en les couplant à un peptide (Pip6a) qui permet de mieux cibler les cellules musculaires. Les oligonucléotides antisens ainsi optimisés se sont montrés efficaces dans des cultures de cellules atteintes de DM1. Leur action sur les répétitions de triplets anormales a permis de réduire le nombre d’agrégats nucléaires et de libérer la protéine MBNL1.
Dans des modèles de souris atteintes de DM1, ces oligonucléotides pénètrent efficacement dans les cellules musculaires ; la myotonie des souris est corrigée. Des faibles doses de produits sont suffisantes pour avoir un effet efficace et durable sur les symptômes des souris modèles de DM1.

Ces travaux ont également été présentés à Myology 2019, le congrès international de myologie organisé par l’AFM-Téléthon. Voir l’interview de D. Furling : https://www.afm-telethon.fr/actualites/myology-2019-interviews-video-127192

Source
Peptide-conjugated oligonucleotides evoke long-lasting myotonic dystrophy correction in patient-derived cells and mice.
Klein AF, Varela MA, Arandel L, Holland A, Naouar N, Arzumanov A, Seoane D, Revillod L, Bassez G, Ferry A, Jauvin D, Gourdon G, Puymirat J, Gait MJ, Furling D, Wood MJA.
J Clin Invest. 2019 Sep 3. pii: 128205.