Crigler-Najjar : la thérapie génique montre son efficacité

Passer 12h par jour sous des lampes UV bleues pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité et éviter d’importants dommages neurologiques : c’est avec la greffe de foie lorsqu’elle est possible, le seul traitement proposé aux personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar.

Mais l’essai clinique européen de thérapie génique, dont Généthon est le promoteur, dont les résultats intermédiaires sont publiés le 17 août 2023 dans The New England Journal of Medicine, ouvre des perspectives prometteuses.

Il démontre la bonne tolérance du traitement et la possibilité de restaurer l’expression d’une protéine du foie par thérapie génique, permettant ainsi à 3 patientes traitées à la plus forte dose de voir leur taux de bilirubine diminuer suffisamment pour pouvoir stopper la photothérapie depuis au moins 18 mois. Aucun effet indésirable majeur n’a été observé. C’est la première preuve d’efficacité d’une thérapie génique dans une maladie métabolique du foie.

La « phase pivot » de l’essai, démarrée en janvier dernier, devra confirmer l’effet-dose chez un plus grand nombre de malades dont des enfants à partir de 10 ans, âge de maturité du foie, et permettra, si les résultats sont concluants, une demande d’enregistrement du médicament aux autorités de santé françaises et européennes. 

« De la recherche fondamentale au développement clinique, Généthon a développé une expertise unique dans le domaine de la thérapie génique pour différentes familles de pathologies rares. Nous sommes très heureux de cette nouvelle étape qui souligne l’excellence des recherches menées à Généthon » déclare Frédéric Revah, directeur général de Généthon.

Le candidat-médicament évalué dans cet essai a été conçu par l’équipe « Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie » de Généthon, dirigée par le Dr Giuseppe Ronzitti. Il combine un vecteur AAV8 et une copie du gène UGT1A1, permettant l’élimination de bilirubine.  L’essai est mené en collaboration avec le consortium européen CureCN dans 4 centres investigateurs en France, en Italie, aux Pays-Bas. 

Sur le plateau du Téléthon, en 2021, Giuseppe Ronzitti parlait de l’essai :

Le 2 mars dernier, ce produit de thérapie génique GNT-003 s’est vu accorder le statut PRIME (PRIority MEdicines) par l’Agence Européenne du Médicament. Un statut uniquement accordé aux candidats-médicaments ayant un potentiel thérapeutique majeur, qui fait suite aux résultats concluants des premières phases de l’essai.

Maladie génétique rare du foie, le syndrome de Crigler-Najjar se caractérise par l’accumulation anormale de bilirubine dans l’organisme. Cet excès de bilirubine est dû au mauvais fonctionnement d’une enzyme chargée de transformer la bilirubine en substance éliminable par l’organisme.

Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation peut générer d’importants dommages neurologiques et devenir mortelle.

Seule la photothérapie contraignant les malades à rester sous des lampes UV jusqu’à 12h par jour, permet de maintenir la bilirubine à un taux inférieur au seuil de toxicité.

Fanny Collaud, chercheuse dans l’équipe « Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie » de Généthon, explique le syndrome de Crigler- Najjar :

Pour en savoir plus

Lire les articles : 
- Généthon obtient le statut de médicament prioritaire PRIME de l’EMA pour sa thérapie génique dans le syndrome de Crigler-Najjar, une maladie rare du foie  
- Syndrome de Crigler-Najjar : nouvelle étape pour l’essai de thérapie génique mené par Généthon

Lire le communiqué de presse :
- L’efficacité de la thérapie génique démontrée chez des patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar, une maladie rare du foie