CMT1A : une édition génomique prometteuse chez la souris

La CMT1A est la forme la plus fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth (ou CMT). Elle est due à une duplication du gène PMP22 : au lieu d’avoir 2 copies du gène (chacune provenant d’un des 2 parents), les personnes atteintes de CMT1A ont 3 copies du gène PMP22. La protéine PMP22 alors est produite en excès par les cellules de Schwann, ce qui fragilise les nerfs périphériques. Cette fragilisation nerveuse entraine, à la longue, une diminution de la force musculaire et de la sensibilité au niveau des jambes et des bras.

Diminuer la synthèse de PMP22

Des chercheurs coréens ont développé une approche d’édition génomique pour diminuer la production de PMP22. Pour cela, ils ont utilisé le système CRISPR/Cas9, un nouvel outil très performant d’édition génomique, pour inactiver la boîte TATA du gène PMP22, une région du gène indispensable à la fabrication de la protéine PMP22. 

• Les chercheurs ont, dans un premier temps, montré sur des cellules de Schwann en culture que leur approche rend la boîte TATA du gène PMP22 inactive et diminue la quantité de PMP22 dans les cellules traitées, sans pour autant insérer d’anomalies génétiques ailleurs dans le génome des cellules.
• L’injection de leur produit d’édition génomique à des souris modèle de CMT1A, au niveau du nerf sciatique a confirmé la diminution de PMP22 dans les cellules de Schwann et a entraîné une amélioration du fonctionnement des nerfs traités (amélioration de la vitesse de conduction nerveuse). 

Une technique à perfectionner dans la CMT1A

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour, non seulement, perfectionner le produit d’édition génomique, mais aussi trouver une voie d’administration permettant d’atteindre tous les nerfs et s’assurer de son absence de toxicité avant qu’il puisse être essayé chez l’être humain.
Ces recherches ayant été menées sur des souris présentant 7 à 8 copies de PMP22, ces résultats sont à confirmer sur des modèles plus proches de la maladie humaine.
Si ces premiers travaux ont montré qu’il est possible de diminuer la quantité de PMP22 grâce à l’outil CRISPR/Cas9, la façon de l’utiliser est à préciser car il y a un risque à diminuer trop fortement la quantité de PMP22 (comme cela arrive dans une autre maladie du nerf périphérique, la neuropathie tomaculaire ou neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression).

Source
Targeted PMP22 TATA-box editing by CRISPR/Cas9 reduces demyelinating neuropathy of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A in mice.
Lee JS, Lee JY, Song DW, Bae HS, Doo HM, Yu HS, Lee KJ, Kim HK, Hwang H, Kwak G, Kim D, Kim S, Hong YB, Lee JM, Choi BO.
Nucleic Acids Res. 2019 Nov 12